Современные представления о наследственности при психических заболеваниях. Как передаются психические заболевания. Шизофрения и генетические факторы

Патологическая наследственность, которую получает ребенок от родителей, является ведущим фактором в возникновении психических заболеваний. Наследуется не сама болезнь, а изменения наследственного субстрата молекулы ДНК, при этом имеется склонность к определенному виду заболевания, которое развивается при взаимодействии и наследственности и окружающей среды.

Рассмотрим наследственную предрасположенность при самых распространенных психических заболеваний.

Алкоголизм.

Проведенные исследования показывают повышенную частоту развития алкоголизма среди близких родственников. Обобщая данные, полученные в разное время в разных странах, мы получим, что около тридцати процентов отцов и семнадцать процентов матерей в случаях заболевания алкоголизмом ребенка, также страдали алкогольной зависимостью.

Около сорока процентов больных имеют родителей, которые оба страдали алкоголизмом. Специфичным для алкогольной зависимости является семейный фон. Имеются многочисленные данные о том, что не только родственники первой степени, но и родственники второй и третьей степени родства, имеют повышенную частоту возникновения алкоголизма по сравнению с частотой его в общей популяции.

При исследовании этой проблемы, проводились исследования близнецов, изучалась роль факторов внешней среды и наличие генетической предрасположенности у приемных детей.

Достоверно выявлено, что дети, воспитывающиеся в семьях, где не злоупотребляли алкоголем, имея наследственную предрасположенность, статистически чаще заболевали алкоголизмом по сравнению с детьми, которые этой предрасположенности не имели.

Проводилась также сравнительная количественная оценка факторов внешней среды и генетических факторов. Было выявлено, что только высокого уровня потребления алкоголя оказалось недостаточно для развития алкоголизма, что подтвердило ведущую роль генетической предрасположенности, которая определяет высокую или низкую вероятность развития болезни.

Шизофрения.

Генетика шизофрении изучается с 1916 года. Еще ранее психиатры отметили, что это заболевание статистически чаще встречается в тех семьях, где кто-то страдал от той же болезни. В настоящее время ведущая роль в развитии шизофрении принадлежит генетическим факторам.

Это доказано многочисленными клинико-генеалогическими исследованиями, исследованиями близнецовых пар, изучением приемных детей, которые проводились в разных странах. Во всех случаях были выявлены совпадающие результаты.

В семьях, где имеются больные шизофренией, отмечены накопления повторных случаев этого заболевания. Дети, у которых один из родителей страдал шизофренией, также страдали этим заболеванием в среднем в 15% случаев. Заболеваемость шизофренией у детей, рожденных от родителей, страдающих этой болезнью, колебалась от 35% до 47% (обобщенные данные различных исследований).

У родственников второй степени родства заболеваемость была в несколько раз ниже, чем у родственников первой степени, но в два-три раза превышала заболеваемость в популяции.

При других психических заболеваниях, таких как биполярное аффективное расстройство (по прежней классификации маниакально-депрессивный психоз) и эпилепсия также отмечено накопление повторных случаев заболевания. Статистически чаще заболевание встречается в первой степени родства.

При изучении генетики психических заболеваний выявлено, что у родителей, страдающих какой либо психической болезнью, ребенок не обязательно унаследует ту же самую болезнь. Это может быть другое психическое заболевание.

Например, в семьях где оба или один из родителей страдали шизофренией, дети статистически чаще страдают депрессивным расстройством, алкоголизмом. Это говорит об общих механизмах возникновения и наследования психических заболеваний. Факторы внешней среды могут, как ускорить, так и ослабить генетические механизмы возникновения болезни.

В психиатрии имеется много фактов, которые свидетельствуют о существенной роли наследственности в этиологии и патогенезе эндогенных и других психических заболеваний [Вартанян М.Е., 1983; Милев В., Москаленко В.Д., 1988; Трубников В.И., 1992]. Основными из них являются накопление повторных случаев заболевания в семьях больных и разная частота пораженных родственников в зависимости от степени родства с больными.

Частота соответствующих заболеваний у родственников больных больше, чем в общей популяции. Так, если распространенность шизофрении среди населения составляет около 1 %, то частота пораженных среди родственников больных первой степени родства примерно в 10 раз выше, а среди родственников второй степени родства в 3 раза выше, чем в общей популяции. Сходная ситуация имеет место и в семьях пациентов с аффективными психозами: частота заболеваемости этими психозами среди населения - 0,6 %, а среди родственников больных маниакально-депрессивным психозом среди родственников первой степени родства - более 20 %. При этом отмечаются примерно в равном числе как биполярные, так и монополярные психозы. Среди родственников пациентов с депрессиями преимущественно встречаются больные с депрессиями (14 %), а больные-с биполярными расстройствами составляют среди них только 1 %. Для эпилепсии, распространенность которой среди населения составляет 0,596, частота этого заболевания среди родственников также выше популяционной и, кроме того, она зависит от клинической формы болезни. Так, у пациентов с большими судорожными припадками частота этого заболевания среди родственников первой степени родства - их детей и сибсов (братьев, сестер) - достигает 7 %, а среди родителей - 3-4 %; при фокальной эпилепсии частота пораженных среди родственников первой степени родства равна 1-2 %. Распространенность алкоголизма среди населения, как известно, достигает 3-5 % у мужчин и 1 % -у женщин. У родственников больных первой степени родства частота этого заболевания выше в 4 раза, а среди родственников второй степени родства - в 2 раза. Накопление случаев заболевания отмечено и в семьях больных с деменцией альцгеймеровского типа. Более того, выделяется семейный вариант болезни Альцгеймера. Хорея Гентингтона является примером заболевания, которое хорошо изучено в клинико-генеалогическом аспекте в связи с установленной локализацией гена в 4-й хромосоме.

Приведенные результаты общеизвестны и достаточно убедительны, поскольку они постоянно подтверждаются клинической практикой. Тем не менее они могут быть подвергнуты критике с точки зрения методологии проведения исследования. Дело в том, что большинство данных были получены до 80-х годов и этим исследованиям были свойственны некоторые недостатки. Основными из них являются следующие: 1) не использовались стандартизованные диагностические подходы (типа МКБ или американской DSM); 2) не применялся "слепой" метод при обследовании и диагностике; 3) не всегда обследовались соответствующие контрольные семьи. Эти недостатки были в большей мере преодолены в исследованиях последнего десятилетия. В настоящее время генетические исследования характеризуются комплексным подходом, направленным на изучение заболевания на разных уровнях его проявления, начиная с клинического до молекулярно-генетического, что обеспечивается применением методических подходов, свойственных различным биологическим и медицинским дисциплинам. Разработаны и используются методы, которые позволяют преодолеть трудности анализа проявления признака в каждой семье (вследствие влияния множества средовых факторов, из-за малого числа детей в большинстве семей, невозможности наблюдения более чем за 1-2 поколениями) с учетом невозможности для большинства психических болезней локализации патологических генов на хромосомах. Основным в генетических исследованиях остается обследование семьи, для которого характерны следующие этапы: 1) планирование исследования; 2) сбор необходимой информации о членах семьи на основе обследования родственников разными специалистами; 3) анализ семейных данных; 4) генетическая интерпретация полученных результатов; 5) научно-практические выводы и рекомендации.

Генетика психических заболеваний. Методы психиатрической генетики

Современное изучение наследственного предрасположения к психическим заболеваниям, а также роли средовых факторов в проявлении психической патологии основано на комплексном применении различных методов медицинской генетики. В генетике психических болезней традиционно выделяют следующие методы: популяционный, генеалогический, близнецовый, цитогенетический, биохимический, молекулярно-генетический и моделирование. Естественно, при использовании перечисленных методов предполагается их дифференциация по объектам исследования (популяции, семьи, близнецы, хромосомы, клетки, ДНК и др.) и методикам исследования (эпидемиологические, математические, клинические и клинико-лабораторные, биохимические, молекулярные и др.). Учитывается также возможность использования различных методик в процессе обследования пациентов, членов их семей, контрольных выборок.

Прежде чем перейти к изложению методов, используемых при изучении генетики психических заболеваний, необходимо остановиться на основных генетических понятиях. Эти понятия необходимо знать врачу не только для понимания излагаемого в руководстве материала, но и для чтения современной литературы по психиатрической генетике.

Наследственность определяется генами, локализованными в специальных структурах клетки - хромосомах, и закономерностями удвоения, объединения и распределения хромосом поровну между дочерними клетками при делении клетки. Основным материальным носителем генетической информации у человека являются молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), находящиеся в 46 хромосомах. Молекулы ДНК представляют собой линейные полимеры, состоящие из нуклеотидов, образованных пуриновыми (аденин, гуанин) и пиримидиновыми (тимин, цитозин) азотистыми основаниями, пятиуглеродным сахаром дезоксирибозой и остатком фосфорной кислоты. ДНК состоит из 2 полинуклеотидных цепей, закрученных одна вокруг другой в виде двойной спирали. Основания обращены внутрь спирали и расположены всегда определенным образом: аденин противостоит тимину, а гуанин - цитозину(комплементарность). Двойная спираль ДНК и комплементарность ее цепей являются основой репликации генетического материала.Репликация представляет собой процесс, когда двойная спираль раскручивается и на каждой из цепей строится комплементарная дочерняя цепь. Каждая хромосома представляет собой двойную нить ДНК, которая функционально представляет собой совокупность отдельных генов в виде последовательных отрезков ДНК. Каждый ген несет информацию о первичной структуре полипептидной цепи. Имеются также повторяющиеся нуклеотидные последовательности, выполняющие регуляторные функции.

Информация о последовательности аминокислот в полипептидной цепи записана в ДНК в виде трехбуквенного кода. Каждой аминокислоте соответствует определенный по составу триплет из 3 соседних нуклеотидов. Для того чтобы осуществлять синтез полипептида, генетическая информация ДНК хромосом переписывается на комплементарную ей нить информационной (матричной) рибонуклеиновой кислоты (мРНК). Этот процесс называется транскрипцией. Затем информация с мРНК, представленная последовательностью нуклеотидов, переводится(транслируется) в последовательность аминокислот. В пределах одного гена ДНК подразделяется на функционально различные участки:экзоны - транслируемые нуклеотидные последовательности, иинтроны - нетранслируемые последовательности. После транскрипции интроны вырезаются, а экзоны соединяются и эта мРНК участвует в синтезе белка. Таким образом, определяющим в наследственности являются точность воспроизведения молекул нуклеиновой кислоты при репликации, транскрипции и высокая точность трансляции в синтезе белка.

ДНК находится в клетке в виде ядерного хроматина - сложного комплекса, образованного гистонами, негистоновыми белками и РНК. Гистоны служат основой для образования элементарной хроматиновой частицы - нуклеосомы. Каждая нуклеосома образована 2 гистоновыми белками, ассоциированными примерно с 200 парами нуклеотидов ДНК. Перед клеточным делением нуклеосомные нити спирализуются, что уменьшает длину молекулы ДНК примерно в 40 раз. Последующее укорочение хроматиновой нити происходит вследствие образования петель и их складывания.

Из 46 хромосом человека 23 хромосомы получены из яйцеклетки матери, а 23 - из сперматозоида отца. 22 пары хромосом (т.е. 44 хромосомы) одинаковы у мужчин и женщин - это аутосомные хромосомы. Различие между мужчиной и женщиной обусловлено тем, что у мужчин имеются 2 непарные хромосомы, меньшая из них Y-хромосома имеется только у мужчин, другая Х-хромосома имеется у мужчин в единственном числе (XY), а у женщин они образуют пару (XX). Эти два типа хромосом называются половыми хромосомами. По расположению генов на хромосомах различают гены аутосомные, которые находятся в одинаковых хромосомах у мужчин и женщин, и гены,сцепленные с полом, которые находятся в Х-хромосоме.

Наследственность реализуется в процессе передачи (наследование) генетической информации, контролирующей развитие признаков индивида. Признак - это условное обозначение поведенческих, физиологических, морфологических, биохимических и иных особенностей человека, позволяющий отличить одного индивида от другого. Совокупность внешних и внутренних особенностей человека, описываемая набором признаков, называется фенотипом. Выражение "наследование признаков" означает передачу генов, детерминирующих соответствующие признаки. Совокупность всех наследственных факторов индивида называетсягенотипом. Фенотип является результатом взаимодействия генотипа и среды, в которой развивается индивид.

Основные закономерности наследования связаны с хромосомной наследственностью, т.е. ядром клетки. Что касается цитоплазматической наследственности, то ее связывают с митохондриями. Цитоплазматические наследственные факторы при делении клетки распределяются между дочерними клетками случайно. В зависимости от проявления генов в гетерозиготе, т.е. индивид имеет два разных состояния гена, называемыеаллелями, различаютдоминантный признак, когда гетерозигота проявляет признак как доминантнаягомозигота (индивид имеет два одинаковых аллеля), ирецессивный признак, когда индивид не проявляет признак другой гомозиготы. Доминирование и рецессивность определяются в значительной степени возможностью отличить гомозиготы от гетерозигот и, если такое распознавание возможно, то гены называютсякодоминантными. Гены, локализованные в половой Х-хромосоме, характеризуются передачей, которую называют "крест-накрест". При таком наследовании признак матери проявляется у сыновей, а признак отца у дочерей.

История психогенетики нарушенного поведения.

Евгенические мероприятия и их последствия. Современные тенденции в евгенике.

Основные факторы, лежащие в основе психических расстройств.

«Средовая инженерия».

Геном и энвиром.

Генетика умственной отсталости.

Наследственные расстройства и заболевания.

Еще в XIX в. врачи психиатры рассматривали в качестве возможных причин психических расстройств три основных фактора: наличие травмирующих событий, длительное воздействие неблагоприятной обстановки и внутреннее состояние организма, включая наследственную предрасположенность. Соответствующая совокупная комбинация внутренней предрасположенности к болезни и каких-либо жизненных обстоятельств может приводить к тому, что будет превышен некий порог, после которого развивается картина заболевания. С начала развития психогенетики, с появлением близнецового метода, начались исследования, направленные на изучение роли наследственности в возникновении различных психических заболеваний, умственной отсталости, девиантного поведения, включая алкоголизм, преступность и т. п. Но еще до начала научного изучения наследственности только возникшая евгеника уже призывала оздоровить общество. Евгеника, не основанная на подлинно научной теории, провозглашавшаяся почти религией, убежденная и убеждавшая других в эффективности искусственного отбора и наследственной детерминации заболеваний, привела к развертыванию практических мероприятий, связанных с массовой стерилизацией и дискриминацией в ряде стран Европы, Азии, Африки и Америки. Причем данные мероприятия были направлены в первую очередь против людей с психическими отклонениями, а не с физическими заболеваниями. Евгенические идеи продолжают жить в сознании людей… И исследования, связанные с проектом «Геном человека», только оживили их. Например, в Китае в 1994 г. были приняты евгенические законы, направленные на сокращение рождаемости в экономически слаборазвитых районах. В США и до сего дня можно встретить публикации, пытающиеся повлиять на общественное мнение по поводу необходимости генетического скрининга при приеме на работу, поощрения абортов в бедных слоях населения и т. п. Чтобы противостоять этому, проект «Геном человека» выделяет значительные средства на гуманитарные программы (образовательные, культурные, медицинские, этические, юридические).

Психогенетика сегодня занимается не только поиском наследственных механизмов различных психических нарушений, но и изучением средовых факторов риска и возможностей средовых терапевтических воздействий (средовая инженерия, по выражению Р. Пломина). Сегодня, как мы уже писали, наряду с термином геном начал употребляться термин энвиром (от слова environment – среда) – понятие, включающее средовые факторы риска в возникновении психических нарушений. Смещение акцентов на более тщательные исследования среды, вероятно, позволит более правильно устанавливать и понимать причины нарушений, основанные на признании неделимости и сложном взаимовлиянии наследственности и среды – практически проблема роли наследственности и среды в развитии различных психических заболеваний и отклонений в поведении становится главной.

Выше мы уже говорили о шизофрении, поэтому сейчас только напомним, что является наиболее важным в работе с истоками этого заболевания в свете вышесказанного о сложном взаимовлиянии наследственности и среды:

1) уточнение психиатрической генетической классификации (выделение частных нозологических фенотипов для анализа сцепления);

2) изучение нейробиологических дисфункций (эндофенотипов), сопутствующих шизофрении, с целью вовлечения их в анализ сцепления;

3) разработка статистических моделей для изучения мультифакториальной этиологии и гетерогенной природы шизофрении;

4) продолжение исследования групп родственников для выявления вовлеченных локусов;

5) объединение усилий многих лабораторий и международная кооперация.

Это шизофрения, а вот депрессия!.. Депрессия – это психическое состояние, характеризующееся подавленностью, нарушениями внимания, сна и аппетита. Депрессия может сопровождаться ощущением тревоги и возбуждения или, наоборот, приводить к апатии и безразличию к окружающему. Страдающие депрессивным расстройством испытывают отчаяние и беспомощность, часто у них возникают мысли о самоубийстве, поэтому клинически выраженная депрессия тоже и обязательно требует лечения.

Различают несколько форм депрессии, из которых наиболее известными и часто встречающимися являются большая (униполярная) депрессия и биполярное аффективное расстройство (маниакально-депрессивный психоз). При биполярном расстройстве периоды подавленности и плохого настроения сменяются фазами повышенной активности и приподнятого настроения, сопровождающимися часто неадекватным поведением. Депрессия является широко распространенным заболеванием, ее иногда называют простудой среди психических заболеваний. Но в связи с разнообразием проявлений и невозможностью учета всех больных – не каждый обращается к врачу – установить точную встречаемость заболевания довольно трудно. В США, например, считается, что от депрессии страдает не менее 5 % населения. Женщины болеют депрессией примерно в 2 раза чаще, чем мужчины. Биполярное расстройство регистрируется у 1 % населения. Кстати, напомним: замечено, что депрессия имеет тенденцию концентрироваться в отдельных семьях. Родители, дети, сиблинги депрессивных больных имеют гораздо более высокий риск заболевания, чем в популяции в целом. Исследования близнецов демонстрируют гораздо более высокую конкордантностъ МЗ-близнецов по сравнению с ДЗ-близнецами. Особенно заметные различия относятся к биполярному расстройству. Но, как мы знаем, и методы исследования влияют на результаты: наследуемость биполярного психоза сопоставима с наследуемостью шизофрении, тогда как по униполярной депрессии данные весьма противоречивы; наследуемость повторяющейся депрессии выше, чем наследуемость единичных эпизодов. Только нет полной ясности в решении вопроса о том, является ли униполярная депрессия единым заболеванием или представляет собой целую группу расстройств. Депрессивные расстройства настолько варьируют по характеру симптомам, тяжести протекания, связи с другими нарушениями, что многие склонны считать депрессию гетерогенным заболеванием. В исследовавшихся семьях наряду с депрессивными расстройствами часто встречаются тревожные состояния (генерализованная тревога, панические и фобические расстройства). Исследования близнецов, проведенные в последние годы в разных странах мира, позволяют предположить, что в основе тревожных и депрессивных расстройств лежат общие генетические причины. И некоторые исследователи считают, что и тревога, и депрессия являются количественными признаками, имеющими нормальное популяционное распределение, и зависят от действия многих генов с малыми эффектами.

Скажем и о болезни Альцгеймера – прогрессирующем заболевании центральной нервной системы, сопровождающемся потерей кратковременной памяти, утерей навыков, замедленностью мышления. Болезнь развивается у пожилых людей, и исследования указывают на избыток амилоидного белка в клетках мозга таких больных. Болезнь имеет тенденцию прогрессировать: нарастают раздражительность, нетерпимость, теряются гигиенические навыки, возникают проблемы с речью. Прогрессирующий характер болезни является результатом интенсивной гибели клеток в некоторых областях мозга. Но что является толчком к развитию болезни, пока неясно. Болезнью Альцгеймера страдают примерно 3–5 % людей старше 65 лет и 20 % – старше 80 лет. Гораздо реже болезнь начинается в 40–50 лет. Известно, что болезнь Альцгеймера имеет семейный характер – вероятность заболевания выше для родственников первого колена и достигает 50 % для старших возрастов. Особенно четко семейный характер заболевания прослеживается для редких вариантов (частота 1:10000) с ранним началом (до 65 лет). Хотя проведение близнецовых исследований пожилых людей связаны часто с большими трудностями, все же в США и скандинавских странах на близнецах были получены данные, свидетельствующие о наличии наследственного компонента заболевания. Конкордантность МЗ-близнецов была значительно выше, чем ДЗ-, однако варьировала в широких пределах (от 21 % до 83 %).

Изучение семей с ранним началом заболевания позволило идентифицировать три генные мутации, которые могут быть причиной заболевания. Один из них – ген белка-предшественника бета-амилоида – локализован на хромосоме 21. Его обозначают АРР (Amiloid Precursor Protein). Кстати, люди с синдромом Дауна, имеющие лишнюю хромосому 21, как правило, заболевают болезнью Альцгеймера в относительно молодом возрасте. Два других гена, располагающихся на 14-й и 1-й хромосоме, оказались связанными с синтезом белков пресенилинов, которые, возможно, имеют отношение к регуляции внутриклеточного транспорта белков, в том числе и APR.

Таким образом, главными факторами риска болезни Альцгеймера являются: пожилой возраст, семейные случаи, особенно с ранним началом, и болезнь Дауна. Среди других – черепно-мозговые травмы, заболевания щитовидной железы, рождение от матери старше 30-летнего возраста, низкий уровень образования. Любопытно, что у курящих риск заболевания болезнью Альцгеймера ниже, чем у некурящих. Активная творческая деятельность и высокий уровень образования тоже приводят к меньшим рискам заболевания.

И еще: под умственной отсталостью понимается стойкое необратимое нарушение интеллекта. Клинически выделяют две основные формы умственной отсталости – олигофрению и деменцию.

Олигофрения включает несколько групп стойких нарушений интеллекта вследствие недоразвития мозга в раннем возрасте.

Под деменцией понимается распад уже сформированных интеллектуальных функций в результате различных заболеваний мозга.

Задержкой умственного развития считаются более легкие формы интеллектуального недоразвития, часто сопровождающиеся лишь парциальным (частичным) нарушением высших психических функций.

Как известно из истории мира и науки, умственная отсталость была одним из показаний к насильственной стерилизации в период действия евгенических законов. Это говорит о том, что еще до проведения систематических исследований по генетике умственной отсталости существовало убеждение в возможности наследования интеллектуального недоразвития.

Одним из известных исторических примеров, подтверждающих убежденность в семейном характере умственной отсталости, является предполагаемая история семьи Калликак, которая часто приводится как доказательство роли наследственности в детерминации умственных способностей.

«Учение о наследственности слабоумия» (The Kallikak Family: A Study in the Heredity of Feeble-Mindedness) – книга Генри Г. Годдарда, американского психолога и специалиста по евгенике, написанная в 1912 г. В этой работе подробно рассматривается проблема наследования слабоумия, относящегося к различным умственным нарушениям: умственная отсталость, необучаемость и психическое расстройство. Годдард пришел к выводу, что все умственные признаки наследуемы и что обществу нужно избегать воспроизводства нездоровых людей. Книга начинается с обсуждения дела Деборы Калликак (Калликак – псевдоним, произошедший из греческого (kalos) хорошо и плохо), женщины в институте Годдарда, Дома для воспитания и ухода за умственно отсталыми детьми в Нью-Джерси. По мере изучения ее генеалогии, Годдард сделал любопытные и удивительные открытия. Книга Годдарда рассматривает генеалогию Мартина Калликак, прапрапрапрадедушки Деборы, героя войны за независимость США. По дороге домой после войны, нормальный Мартин имел однажды связь со слабоумной барменшей. Позже молодой Мартин стал уважаемым жителем Новой Англии и отцом большой и преуспевающей семьи. Но, по словам Годдарда, от связи с «неизвестной слабоумной барменшей» родился ребенок. Единственный ребенок, мальчик, от которого родилось еще больше детей, которые потом родили своих и так далее из поколения в поколение. Дети со «слабоумной» стороны семьи Калликак выросли слабыми, неспокойными, слабоумными и преступниками. Годдард писал о невидимой угрозе рецессивных «слабоумных» генов, носимыми внешне неглупо выглядящими людьми (законы Менделя были открыты десять лет спустя). Со «здоровой» стороны семьи Калликак дети выросли успешными, умными и воспитанными. Они стали юристами, министрами и врачами. Годдард пришел к выводу, что нельзя позволять слабоумным размножаться, иначе это приведет к росту криминала и бедности в обществе. В работе приведены сложные семейные древа, с обозначениями отрицательных и положительных качеств. Неудивительно, что Годдард рекомендовал таких детей содержать в институтах вроде того, каким он руководил, где бы их обучали простому труду в сфере услуг. К настоящему времени книга «Семья Калликак» широко известна и переиздана много раз, считаясь одной из классических работ в американской евгенике.

Умственная отсталость может обусловливаться как эндогенными, так и экзогенными причинами. Считается, что примерно 75 % случаев умственной отсталости имеют наследственную природу. Среди них 15 % составляют хромосомные аномалии. Хромосомные аномалии связаны с изменением числа хромосом или перестройкой их структуры. Аномалии могут затрагивать как аутосомы, так и половые хромосомы. Нарушение числа и структуры аутосом приводит к более серьезным последствиям и сопровождается кроме умственной отсталости множественными пороками развития, затрагивающими различные органы и ткани. Изменение числа половых хромосом вызывает менее выраженную умственную отсталость. Среди хромосомных аномалий, связанных с умственной отсталостью, чаще других встречается синдром Дауна (1:700). Синдром Дауна является следствием нерасхождения хромосом. В кариотипе больных отмечается лишняя 21-я хромосома. Коэффициент интеллекта лиц с синдромом Дауна колеблется в пределах 20–60 единиц. Большинство таких больных не способны жить самостоятельно.

Тяжелая умственная отсталость может возникать и в результате наследственных заболеваний, связанных с ошибками метаболизма. Одно из наиболее известных среди них – это фенилкетонурия – рецессивное аутосомное моногенное заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. Дети, родившиеся с таким диагнозом, еще некоторое время назад были обречены на тяжелую умственную отсталость, поскольку поступающий с пищей фенилаланин не подвергался необходимым превращениям – в результате страдали функции мозга. Сейчас, в принципе, можно избежать таких тяжелых последствий, если сразу же после рождения больного ребенка исключить из пищи продукты, содержащие фенилаланин, и такие диеты разработаны и применяются. Диагностика фенилкетонурии у новорожденных не представляет трудностей, поэтому при всеобщем скрининге новорожденных и применении диетотерапии частота умственной отсталости вследствие фенилкетонурии может быть снижена. Ген фенилкетонурии локализован на 12-й хромосоме. В последнее время установлено, что причиной фенилкетонурии могут быть более 100 разнообразных мутаций этого гена, которые могут вызывать разные степени умственной отсталости.

Изучение генетики тяжелой умственной отсталости свидетельствует о гетерогенности этой группы заболеваний – часть из них имеют экзогенную природу, остальные связаны с хромосомными нарушениями и различными наследственными заболеваниями.

В последнее время внимание специалистов привлечено к изучению Х-сцепленной умственной отсталости (синдром ломкой, или фрагильной Х-хромосомы, синдром Мартина – Белла). Название синдрома объясняется особой формой строения Х-хромосомы, которая имеет хорошо заметную перетяжку на конце длинного плеча. После выявления этой наследственной формы умственной отсталости стала понятной большая частота встречаемости интеллектуального недоразвития у мальчиков. Это рецессивное заболевание передается с Х-хромосомой через мать, поскольку мальчики получают свою единственную Х-хромосому от матери. У мальчиков в отличие от девочек только одна Х-хромосома, поэтому рецессивные Х-сцепленные заболевания у них наблюдаются гораздо чаще. Синдром ломкой Х-хромосомы является одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний, сопоставимым по частоте с болезнью Дауна (примерно 1 на 2000 мужчин). Кроме ломкой Х-хромосомы для больных характерны некоторые морфологические признаки, которые не всегда отчетливо проявляются (высокий выпуклый лоб, крупные уши и челюсти, крупные кисти рук, увеличенные яички). Умственное развитие колеблется между значениями IQ от 30 до 65 (иногда в границах нормы). Речь изобилует повторами, часто встречается своеобразное заикание. Для детей характерна двигательная расторможенность и некоторые симптомы аутизма (ребенок избегает глазного контакта, производит стереотипные движения руками, испытывает страхи). Даже при легкой степени интеллектуальной недостаточности дети с трудом овладевают навыками счета и письма. Дети с ломкой Х-хромосомой имеют своеобразную электроэнцефалограмму. В связи с тем, что симптомы заболевания разнообразны, часто ставится ошибочный диагноз (шизофрения, ранний детский аутизм, эпилепсия, синдром дефицита внимания и гиперактивности). Вследствие этого дети не получают соответствующего лечения, а семья остается в неведении относительно истинных причин нарушения развития. Генетический механизм заболевания связан с экспансией тринуклеотидных повторов (CGG – цитозин-гуанин-гуанин) в соответствующем перетяжке участке Х-хромосомы. В норме число повторов не должно превышать 50. Количество повторов от 50 до 200 считается премутацией, а выраженная картина болезни наблюдается при наличии более 200 повторов. Для данного заболевания характерно явление антиципации, т. е. усиление тяжести заболевания от поколения к поколению, что связано с нарастанием числа тринуклеотидных повторов в мутировавшем участке хромосомы. Поскольку заболевание является широко распространенным, его ранняя диагностика важна для своевременной организации лечебно-коррекционных мероприятий и медико-генетического консультирования семьи, чтобы предупредить риск рождения детей с таким же диагнозом.

Легкие формы умственной отсталости представляют качественно иную группу с точки зрения наследственности, чем тяжелые ее формы. Здесь намного меньше представлена патология экзогенного происхождения, хотя неблагоприятные факторы среды играют несомненную роль. Легкая умственная отсталость обычно не сопровождается заметными изменениями в физическом облике или в поведенческих реакциях. Однако для этих форм умственной отсталости наблюдается семейное накопление. Оценки интеллекта родственников при легких формах умственной отсталости пробандов представляют собой нормальное распределение с некоторой смещенностью в сторону меньших значений, что говорит о тенденции снижения интеллекта в этой группе. Оценки интеллекта у родственников пробандов с тяжелыми формами умственной отсталости распределены бимодально. Это означает, что тяжелая форма умственной отсталости часто встречается в семьях с нормальным уровнем интеллекта и является следствием экзогенных причин или редких мутаций и хромосомных нарушений.

Исследования генетики умственной отсталости сопряжены с многочисленными трудностями, поскольку здесь объединена целая группа заболеваний с разной этиологией. Тяжелые формы умственной отсталости относятся к компетенции медицинской генетики. Легкие формы являются предметом изучения психогенетиков, поскольку, по-видимому, могут быть отнесены к крайним вариантам нормальной вариативности по интеллекту.

Особую группу когнитивных нарушений составляет специфическая неспособность к обучению (СНО). В англоязычной литературе эти расстройства называют learning disabilities. У нас пока нет общепринятого термина для обозначения этой группы нарушений развития. Часто их отождествляют с понятием задержки психического развития (ЗПР), иногда можно встретить такие обозначения, как трудности школьного обучения или школьные трудности. Понятно, что неуспех в школе может объясняться разными причинами – низкой мотивацией, педагогической запущенностью, собственно умственной отсталостью, заболеваниями, не связанными с психической сферой и т. д. И не следует смешивать школьную неуспеваемость с СНО. Специфическая неспособность к обучению объединяет ряд когнитивных расстройств, мешающих школьному обучению, несмотря на сохранный интеллект. Чаще всего при этом наблюдаются трудности в освоении основных школьных навыков (чтения, письма, счета). Количество детей, испытывающих серьезные трудности в обучении, по оценкам специалистов, составляет 20–30 %. Из них до 20 % приходится на долю специфических нарушений чтения, счета, письма. Это может означать, что в каждом классе около четверти детей с трудом осваивают стандартную образовательную программу, причем основной причиной этого являются специфические нарушения развития, а не плохое прилежание. К сожалению, непонимание этого со стороны учителей и родителей ведет к снижению самооценки у таких детей и часто является уже причиной школьной дезадаптации и отклоняющегося поведения. Если учесть, что количество детей с СНО во всем мире имеет тенденцию увеличиваться, становится понятным, что проблема ранней диагностики и коррекции СНО стоит чрезвычайно остро.

Среди различных когнитивных нарушений, приводящих к трудностям школьного обучения, наиболее известной и изученной является дислексия (нарушение способности к чтению – reading disability). Дислексия, или врожденная словесная слепота, была впервые описана в середине 90-х годов XIX в. Главным симптомом дислексии является невозможность освоить чтение, несмотря на сохранный интеллект, отсутствие нарушений зрения и слуха или травм головного мозга (на надо путать дислексию с нежеланием ребенка обучаться чтению в связи с неадекватным педагогическим воздействием, сниженной мотивацией и пр.). Характерными симптомами дислексии являются неспособность расчленять слово на фонемы и неспособность быстро называть простые зрительные стимулы (предметы, цвета, буквы, цифры). У дислексиков также встречаются слабые, но различимые нарушения зрительного и слухового восприятия и некоторые проблемы с координацией. Предполагают, что причиной дислексии являются специфические нарушения в клетках головного мозга. В начале XX в. было замечено, что случаи дислексии носят семейный характер. В 1950 г. было проведено первое семейное исследование дислексии. С тех пор генетические исследования дислексии стали носить систематический характер. Исследования близнецов показали более высокую конкордантность МЗ-близнецов (68 %) по сравнению с ДЗ (38 %). Результаты свидетельствуют здесь о роли наследственности и общей среды. При подсчете простой конкордантности дислексия рассматривается как качественный, альтернативный признак, сложный признак, который требует количественной оценки и разработки стандартных критериев. К сожалению, единых психометрических критериев дислексии пока не существует – причина в вариативной симптоматике, возрастных изменениях, отсутствии четкого определения самой дислексии. Генетический анализ дислексии является сложной задачей. Исследователи пользуются разными экспериментальными подходами к изучению дислексии. Накладывает свой отпечаток и специфика языка той страны, в которой ведется исследование (большая часть работ выполнена на англоговорящих популяциях, однако исследования ведутся и в Германии, и в скандинавских странах).

И, конечно, мы не можем обойти один из самых сложных вопросов – преступность и наследственность. Распространено убеждение, что склонность к преступности и алкоголизму являются наследственными чертами. Неслучайно еще в начале XX в. в тех странах, где были приняты евгенические законы, преступники и лица, страдающие алкоголизмом, подвергались насильственной стерилизации. Проблема преступности и насилия, алкоголизма, наркомании и других форм асоциального поведения и в современном обществе стоит чрезвычайно остро.

В настоящее время в криминологии появилось целое направление – биологическая криминология: изучение биологических коррелятов криминального поведения. Проводятся биохимические, физиологические, медицинские исследования лиц с социальной дезадаптацией и социально опасными формами поведения. Исследования генетиков и психологов играют здесь не последнюю роль. Отметим, что словом преступное (криминальное, делинквентное) поведение объединяется широкий спектр вариантов отклоняющегося поведения. Это термин, пришедший из криминалистики, и для использования его в психогенетике нет четких критериев. Сложный фенотип требует тщательного описания и выделения отдельных составляющих, с учетом которых должны формироваться группы для исследования, в противном случае достоверность результатов может с полным основанием подвергаться сомнению. Известно, например, что для лиц с криминальными наклонностями характерен более низкий интеллект; некоторые черты темперамента и личности встречаются у них чаще, чем в общей популяции (вспыльчивость, гиперактивность, агрессивность, склонность к насилию, упрямство). Известно, что наследственность играет не последнюю роль в вариативности интеллекта, темперамента и многих черт личности – возможно, сходство близнецов по преступности объясняется наследственной природой именно этих черт или большим сходством сред у МЗ-близнецов, поскольку существует явление генотип-средовой ковариации. Основная часть фактических данных о наследовании преступности опирается на семейные исследования, исследования близнецов и приемных детей. На сходство близких родственников помимо общих генов влияет и общая среда. МЗ-близнецы разделяют гораздо больше средовых условий, чем ДЗ, в силу своего генетического сходства (общие друзья, склонность к одинаковым занятиям, совместному времяпровождению и т. п.). Все это приводит к завышению сходства МЗ-близнецов, проистекающему за счет общих средовых влияний. Можно предположить, что сильная привязанность близнецов друг к другу может способствовать их общему участию в криминальных действиях. Но надежных выводов о наследовании агрессивности и преступности на основании близнецового метода сделать нельзя. Существует слишком много уязвимых моментов для критики. И что касается приемных детей, например, тех, матери которых были осуждены за уголовные преступления, проституцию, воровство и другие правонарушения. Информация об отцах здесь практически отсутствует. Дети были усыновлены после признания матерей виновными в преступлениях, и большинство из них более 12 месяцев провели в приютах, так что в момент усыновления им было более 1 года. Оказалось, что в группе приемных детей от криминальных матерей чаще встречаются осуждения и аресты. Чаще встречаются у них и психопатологические состояния, зафиксированные при психиатрическом обследовании. Результаты свидетельствуют о значительном влиянии среды на проявления делинквентного поведения. Следует также учитывать, что основная часть детей, совершивших затем преступления, первый год своей жизни провела в приюте, т. е. в условиях, не способствующих нормальному развитию.

Сегодня имеются данные, что сочетание у биологических родителей преступности с алкоголизмом является отягчающим обстоятельством для проявления криминального поведения у приемных детей. Как правило, их преступления связаны с насилием.

Обсуждая вопрос о том, наследуется ли преступность, следует помнить, что все исследования, проведенные в этом направлении, далеки от совершенства. Сам фенотип абсолютно не определен. В современных исследованиях изучать не преступность как таковая, а типы поведения, характеристики личности, сопутствующие преступности, биологические корреляты склонности к агрессивному поведению и т. д. Было бы ошибочным считать, что наклонности к криминальному поведению заложены в генах – есть масса свидетельств того, что благоприятная среда развития способна компенсировать нежелательные особенности темперамента и личности, которые могут приводить к развитию девиантного и делинквентного поведения. И, напротив, неблагоприятная среда может усугубить последствия даже небольших нарушений развития, каковыми, например, являются неспецифические нарушения обучения, и привести к тяжелой социальной дезадаптации и отклонениям в поведении.

Мы уже упомянули алкоголизм – одно из наиболее печальных социально значимых заболеваний. Распространенность его чрезвычайно велика. Чрезмерное пристрастие к алкоголю (алкогольная зависимость) наблюдается у 3–4 % лиц в популяции. Мужской алкоголизм встречается гораздо чаще, чем женский – такая разница может объясняться как биологическими, так и социальными причинами, однако до сих пор такие различия между полами не имеют удовлетворительного объяснения (кстати, делаются попытки найти генетические причины различий между мужским и женским алкоголизмом). Исследования семей, близнецов и приемных детей указывают на семейный характер алкоголизма с высоким уровнем наследуемости (50–60 % для мужчин, данные по наследуемости женского алкоголизма менее многочисленны и несколько противоречивы). Наследственный характер алкоголизма заставляет искать конкретные гены, имеющие отношение к заболеванию. Среди них наиболее известным является рецессивный аллель ацетальдегид дегидрогеназы – печеночного фермента, участвующего в метаболизме алкоголя. Гомозиготные индивиды, обладающие двумя копиями этого аллеля, после приема алкоголя испытывают неприятные симптомы (прилив крови, тошноту) и поэтому гораздо реже заболевают алкоголизмом. В 1990 г. был обнаружен ген рецептора дофамина, который, как сообщалось тогда, имеет отношение к алкоголизму – СМИ поспешили сообщить, что найден ген алкоголизма, однако впоследствии результаты не подтвердились.

Ведется поиск генов и для других химических зависимостей. Одним из важных аспектов исследования зависимостей является изучение индивидуальных различий в реакции на психотропные средства.

ГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ М. Е. Вартанян (1983) оказательства роли наследственных факторов в возникновении психозов в многочисленных работах отечественных и зарубежных авторов — один из главных аргументов биологической природы психических заболеваний. Психиатрическая генетика представляет собой важный раздел генетики поведения. Ее успехи всегда зависели как от прогресса общей генетики и развития ее методов, так и от совершенствования методов анализа поведенческих реакций животных и человека. Синтез и выделение изолированных генов, расшифровка механизмов реализации генетической информации и уточнение пути от гена к признаку, а также создание методологии многомерного анализа генетически детерминированных признаков человека в норме и патологии открыли новые пути к изучению наследственно обусловленных аномалий поведения, в том числе и психических заболеваний. К этому следует добавить прогресс самой нейробиологии, который существенно изменил наши представления о принципах функционирования центральной нервной системы от изолированных нейронов и их ансамблей до сложных функциональных систем головного мозга в целом. На этой основе возникло новое направление генетики поведения — генетика системогенеза. Многочисленные работы ранних авторов сегодня утратили эвристическое значение и представляют лишь исторический интерес. Тем не менее многие принципиально новые подходы в современной клинической генетике психозов основаны на достижениях 20—30-х годов. В эти годы определились популяционный, генеалогический и близнецовый подходы к генетике болезней с наследственным предрасположением, в том числе психозов. Каждый подход имеет самостоятельное значение, хотя в ряде случаев исследователи используют их одновременно и в различных комбинациях. Например, генеалогический подход можно сочетать с исследованием близнецов, популяционные (эпидемиологические) исследования можно комбинировать с генеалогическими исследованиями и т. д. Используют клинические (описательные), биохимические, цитогенетические, нейрофизиологические и другие методы исследования; например, при популяционном подходе — биохимический скрининг (исследование ферментов, продуктов обмена и др.), как при изучении фенилкетонурии, галактоземии, болезни Тея — Сакса и др. При генеалогическом подходе для изучения наследования отдельных патологических признаков болезни в пределах семьи, кроме клинико-описательного метода, применим метод биологических маркеров. Наконец, близнецовые исследования могут включать методы цитогенетического анализа. Возможности подобных сочетаний весьма широки и далеко не исчерпываются приведенными примерами. ПОПУЛЯЦИОННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Популяционные исследования психических болезней — изучение их распространенности и распределения среди населения — очень важны для понимания их генетической природы. Существует главная закономерность — относительное сходство показателей распространенности эндогенных психозов в смешанных популяциях различных стран (табл. 1). Из приведенных в табл. 1 данных видно, что там, где учет и выявляемость заболевших отвечают современным требованиям, распространенность эндогенных психозов приблизительно одинакова. Незначительные различия данных, по мнению авторов, скорее всего можно объяснить диагностическими расхождениями в пределах отдельных клинических школ и направлений. Многочисленные попытки продемонстрировать зависимость распространенности эндогенных психозов от различных средовых факторов пока не имели успеха. К сожалению, нельзя сопоставить распространенность эндогенных психозов в пределах ограниченной популяции за относительно большой период (70—90 лет) из-за отсутствия точных эпидемиологических данных. Сравнительный анализ динамики распространенности психозов в населении провести очень трудно. Для наследственно обусловленных эндогенных болезней (шизофрении и маниакально-депрессивного психоза) характерны высокие показатели их распространенности в населении. Вместе-с тем установлена пониженная рождаемость в семьях больных шизофренией. Меньшая репродуктивная способность больных шизофренией, объясняемая длительным пребыванием в стационаре и отрывом от семьи, большим числом разводов и спонтанных абортов и другими факторами, при прочих равных условиях неминуемо должна была привести к уменьшению показателей заболеваемости в популяции. Таблица 1. Распространенность шизофрении и других заболеваний в разных странах

Диагноз Показатели на 1000 населения Страна Автор, год
Шизофрения 6,8-7,2 США Wing J., 1977
8,2 США Fremming K., 1951
4,6(2,3-4,7) США Babigian H., 1975
2,0-10,0 США Turns D., 1980
3,1 Англия Wing J., 1977
1,9-9,5 Европейские страны, обобщенные данные Babigian H., 1975
Маниакально депрессивный психоз 0,59-1,3 США Wing J., 1977
1,2-1,6 Дания Fremming K., 1951
3,7 Англия Wing J., 1977
0,2 Япония Kato M., 1974
Депрессии разного генеза 1,0-5,0 Англия Rees W, 1967
0,8-1,3 США Wing J., 1977
7,0 Дания Nielsen J. et al., 1961
7,5 Англия Lehman H., 1971
5,1 Англия Wing J., 1977
Однако, по результатам популяционно-эпидемиологических исследований, ожидаемого уменьшения числа больных эндогенными психозами в популяции не происходит. Это обстоятельство навело ряд исследователей на мысль о существовании механизмов, уравновешивающих процесс элиминации из популяции шизофренических генотипов. Предположили, что, в отличие от самих больных шизофренией, гетерозиготные носители (некоторые родственники больных) обладают рядом селективных преимуществ, в частности повышенной по сравнению с нормой репродуктивной способностью. Действительно, было доказано, что частота рождения детей у родственников первой степени родства больных выше, чем средние цифры рождаемости в данной группе населения. Другая генетическая гипотеза, объясняющая большую распространенность эндогенных психозов в популяции, постулирует высокую наследственную и клиническую гетерогенность этой группы болезней. Другими словами, объединение под одним названием болезней, различных по своей природе, приводит к искусственному завышению показателей распространенности болезни в целом. Современные генетико-математические подходы к изучению разных моделей наследования в репрезентативных (не выборочных) группах больных с эндогенными психозами (с охватом всех их основных форм) должны способствовать решению этих вопросов. СЕМЕЙНЫЕ (ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЕ) ИССЛЕДОВАНИЯ В основе генеалогических исследований психических заболеваний лежит клинико-генетический анализ родословной больного (пробанда) тем или иным видом психоза. Генеалогический подход при изучении природы психических болезней используется для решения следующих задач: установления типа наследования конкретной болезни или ее отдельной клинической формы; изучения наследственного полиморфизма психозов; исследования проблемы сцепления генов; оценки мутационного процесса; обоснования теоретических и практических сторон медико-генетического консультирования. Изучение семей пробандов, страдающих психическими болезнями (шизофренией, маниакально-депрессивным психозом, эпилепсией, некоторыми формами олигофрении), убедительно показало накопление в них случаев психозов и аномалий личности. Суммарные данные многочисленных генеалогических исследований родословных больных приведены в табл. 2. Помимо выраженных случаев манифестных психозов в семьях больных эндогенными психозами, многие авторы описывали широкую гамму переходных, неразвитых форм болезни. Выраженность и клиническое разнообразие промежуточных форм (латентные или вялотекущие варианты болезни, шизоидные психопатии и т. п.) послужили объектом многочисленных классификаций и систематик [Шахматова И. В., 1972; Wonder Р. Н., 1972]. Таблица 2. Риск заболевания для родственников психически больных (в процентах)
Заболевание пробанда Родители Братья, сестры Дети Дяди, тетки
Шизофрения 14 15-16 10-12 5-6
16 18 18-20 8-10
Эпилепсия 12 14 8-10 4-5
Таблица 3. Частота психических аномалий у родственников первой степени родства (в процентах) пробандов с различными формами течения шизофрении
Форма течения шизофрении у пробанда Манифестные психозы Психопатии
Непрерывная 12,7 45,8
Приступообразно- прогредиентная 14,5 35,5
Рекуррентная 20,0 21,2
В недавних работах сотрудников Института психиатрии АМН СССР получены данные о зависимости характера психических аномалий в пределах семьи от типа заболевания пробанда. В табл. 3 приведены результаты этих исследовании; из них видно, что среди родственников пробанда, страдающего непрерывно-текущей шизофренией, накапливаются случаи психопатий (особенно шизоидного типа). Число секундарных случаев ма-нифестных психозов со злокачественным течением значительно меньше. Обратное распределение психозов и психопатий наблюдается в семьях пробандов с рекуррентным течением шизофрении. Здесь (см. табл. 3) число манифестных случаев практически равно числу случаев психопатий. Приведенные данные свидетельствуют о том, что генотипы, предрасполагающие к развитию непрерывного и рекуррентного течения шизофрении, существенно отличаются друг от друга. Множество психических аномалий, как бы переходных форм между нормой и выраженной патологией в семьях больных эндогенными психозами, поставило важный для генетики вопрос о клиническом континууме. Континуум первого вида определяется множественными переходными формами от полного здоровья к манифестным формам непрерывнотекущей шизофрении. Его составляют шизотимии и шизоидные психопатии различной выраженности, а также латентные, редуцированные формы шизофрении. Второй вид клинического континуума — переходные формы от нормы к рекуррентной шизофрении и аффективным психозам. В этих случаях континуум определяют психопатии циклоидного круга и циклотимии. Наконец, между самими полярными, «чистыми» формами течения шизофрении (непрерывной и рекуррентной) существует гамма переходных форм болезни (приступообразно-прогредиентная шизофрения, ее шизоаффективный вариант и др.), которые также можно обозначить как континуум. Описанные виды клинического континуума в рамках эндогенных психозов нуждаются в изучении. Прежде всего встает вопрос о генетической природе этого континуума. Если фенотипическая вариабельность проявлений эндогенных психозов отражает гено-типическое разнообразие упомянутых форм шизофрении и маниакально-депрессивного психоза, то следует ожидать определенного дискретного числа гено-типических вариантов этих заболеваний, обеспечивающих «плавные» переходы от одной формы к другой. Поскольку традиционные генеалогические подходы для решения этих вопросов непригодны, был разработан специальный метод генетико-корреляционного анализа (Гиндилис В. М., 1978, 1979) в рамках пороговой модели предрасположения, который дал убедительные доказательства существования генетического континуума. Генетико-корреляционный метод прежде всего позволил количественно определить вклад генетических факторов в развитие изученных форм эндогенных психозов. Показатель наследуемости (Н) для эндогенных психозов колеблется в относительно узких пределах (50—74 %). Таблица 4. Генетико-корреляционный анализ основных клинических форм эндогенных психозов по систематике Института психиатрии АМН СССР (Н — коэффициент наследуемости, г — коэффициент генетической корреляции)
Клиническая форма заболевания Непрерывно-текущая шизофрения Рекуррентная шизофрения Маниакально-депрессивный психоз
Непрерывнотекущая шизофрения Н=50 % rg=0,40 rg=0,13 гг°
Приступообразно-прогредиентная шизофрения Н=74 % rg-0,31 rg=0,27
Рекуррентная шизофрения Н=56 % rg=0,78
Маниакально-депрессивный психоз Н=61 %
Упомянутый метод позволяет также установить генетическую корреляцию между формами болезни. Основные результаты анализа приведены в табл. 4. Как следует из табл. 4, коэффициент генетической корреляции (г) между непрерывнотекущей и рекуррентной формами шизофрении почти минимальный (0,13). Это значит, что общее число генов, входящих в генотипы, предрасполагающие к развитию этих форм, очень невелико. Этот коэффициент достигает максимальных (0,78) величин при сопоставлении рекуррентной формы шизофрении с маниакально-депрессивным психозом, что свидетельствует о почти идентичном генотипе, предрасполагающем к развитию этих двух форм психозов. Приступообразно-прогредиентная форма шизофрении обнаруживает частичную генетическую корреляцию как с непрерывнотекущей, так и рекуррентной формой болезни. Все эти закономерности свидетельствуют о том, что каждая из упомянутых форм эндогенных психозов имеет разную генетическую общность по отношению друг к другу. Эта общность возникает опосредованно, за счет генетических локусов, общих для генотипов соответствующих форм. Вместе с тем между ними существуют и различия по локусам, характерным лишь для генотипов каждой отдельной формы. Таким образом, генетически наиболее значимо различаются полярные варианты эндогенных психозов — непрерывно-текущая шизофрения, с одной стороны, рекуррентная шизофрения и маниакально-депрессивный психоз — с другой. Приступообразно-прогредиентная шизофрения клинически наиболее полиморфная, генотипически также более сложная и в зависимости от преобладания в клинической картине элементов непрерывного или периодического течения содержит те или иные группы генетических локусов. Однако существование континуума на уровне генотипа требует более обстоятельных доказательств. Приведенные результаты генетического анализа эндогенных психозов выдвигают вопросы, важные для клинической психиатрии в теоретическом и практическом отношении. Прежде всего это нозологическая оценка группы эндогенных психозов. Трудности здесь состоят в том, что различные формы шизофрении и маниакально-депрессивного психоза, имея общие генотипические элементы, в то же время (по крайней мере некоторые из них) существенно отличаются друг от друга. С точки зрения полученных генетических результатов традиционное представление о нозологической единице в данном случае вряд ли приемлемо. Правильнее было бы обозначать эту группу как нозологический «класс» или «род» болезней. Такое решение оправдывается недавно полученными результатами в области психофармакологии [Минскер Э. И., 1977]. Было показано, что профилактическое действие углекислого лития во многом зависит от принадлежности заболевания, которым страдает больной, к той или иной клинической группе эндогенных психозов — приступообразно-прогредиентной или рекуррентной шизофрении. В последнем случае эффективность лития была выше, что понятно с точки зрения клинической и генетической близости этой формы шизофрении к маниакально-депрессивному психозу, где литий наиболее эффективен. Другими словами, анализируя профилактическое действие лития, удалось четко дискриминировать эти две формы шизофрении, что свидетельствует не только об их генетическом, но и биологическом (патогенетическом) различии. Развиваемые представления заставляют по-новому рассмотреть проблему гетерогенности болезней с наследственным предрасположением [Вартанян М. Е., Снежневский А. В., 1976]. Эндогенные психозы, относящиеся к этой группе, не удовлетворяют требованиям классической генетической гетерогенности, доказанной для типичных случаев мономутантных наследственных заболеваний, где болезнь детерминируется единичным локусом, т. е. тем или иным его аллельным вариантом. Наследственная гетерогенность эндогенных психозов определяется существенными различиями в констелляциях разных групп генетических локусов, предрасполагающих к тем или иным формам болезни. Рассмотрение подобных механизмов наследственной гетерогенности эндогенных психозов позволяет оценить различную роль средовых факторов в развитии болезни. Становится понятным, почему в одних случаях для манифестации заболевания (рекуррентная шизофрения, аффективные психозы) зачастую необходимы внешние, провоцирующие факторы, в других (непрерывнотекущая шизофрения) развитие болезни происходит как бы спонтанно, без существенного влияния среды. Решающим моментом в изучении генетической гетерогенности будут идентификация первичных продуктов генетических локусов, вовлеченных в наследственную структуру, предрасположения, и оценка их патогенетических эффектов. В этом случае понятие «наследственная гетерогенность эндогенных психозов» получит конкретное биологическое содержание, что позволит проводить направленную терапевтическую коррекцию соответствующих сдвигов. Одно из главных направлений в изучении роли наследственности для развития эндогенных психозов — поиск их генетических маркеров. Под маркерами принято понимать те признаки (биохимические, иммунологические, физиологические и др.), которые обнаруживаются у больных или их родственников и находятся под генетическим контролем, т. е. являются элементом наследственного предрасположения к развитию болезни. В последние годы ряд авторов [ Wyatt R . J ., 1980] продемонстрировали понижение активности моноаминоксидазы (МАО) в тромбоцитах крови больных шизофренией. Затем аналогичное понижение этого фермента обнаружили и у родственников больных, в том числе и у тех, кто фенотипически (клинически) считался здоровым. Следовательно, данный признак (понижение активности МАО) можно рассматривать как один из маркеров наследственного предрасположения к развитию шизофрении. Вместе с тем присутствие этого генетически контролируемого признака существенно, но недостаточно для возникновения манифестных форм болезни. Очевидно, необходимо совместное действие ряда подобных биологических факторов для того, чтобы предрасположение достигло «порога», достаточного для манифестации психоза. Поиски генетических маркеров предрасположения к шизофрении и аффек тивным психозам интенсивно проводятся как у нас в стране, так и за рубежом. В частности, установлены ассоциации между шизофреническим генотипом и системой HLA , а в некоторых семьях между аффективными психозами и цветовой слепотой, которая, как известно, наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Интересные результаты получены в исследованиях с МАО тромбоцитов. Так, если разделить психически здоровых лиц на две группы — с высокой и с низкой активностью МАО, то среди родственников лиц, относящихся ко второй группе (с низкой активностью), отмечается повышенное число случаев депрессий, суи-цидов, алкоголизма и др. Это свидетельствует о том, что понижение активности МАО тромбоцитов может быть фактором, предрасполагающим к развитию психических аномалий. Очевидно, генетический локус, определяющий понижение МАО, относится к той. части сложного генотипа, который детерминирует неспецифические компоненты предрасположения к психическим заболеваниям вообще. Таблица 5. Генетическая корреляция биологических маркеров с предрасположенностью к развитию психозов
Маркер Наследуемость (Н),0//о Корреляция с предрасположением (г)
Антитимический фактор 64 0,80
Мембранотропный фактор 51 0,55
Нейротропный фактор 64 0,25
Установлено [Вартанян М. Е., Снежневский А. В., 1976], что многие биологические нарушения, обнаруженные у больных шизофренией, встречаются достоверно чаще у их родственников по сравнению с контрольной группой психически здоровых лиц. Такие нарушения выявлялись у части психически здоровых родственников. Этот феномен удалось продемонстрировать, к частности, для мембранотропного [Фактор М. И., Гиндилис В. М.,. 1977], а также для нейротропного [Солнцева Е. И. и др., 1978] и антитимического факторов сыворотки крови больных шизофренией. Во всех этих случаях соответствующие количественные показатели характеризовались непрерывным распределением, свойственным так называемым метрическим маркерам предрасположения. Эти закономерности отражены в табл. 5. Оказалось, что все 3 маркера характеризуются разной генетической корреляцией с системой предрасположения к проявлению психоза (от 0,25 до 0,80). Кроме того, обнаружена неоднородность в выраженности указанных патофизиологических показателей у разных больных и их родственников. Полученные результаты подтверждают сформулированные выше представления об общей структуре генетической гетерогенности шизофренических психозов. Вместе с тем эти данные не позволяют рассматривать всю группу психозов шизофренического спектра как результат фенотипического проявления единой генетической причины (в соответствии с простыми моделями моногенной детерминации). Развитие стратегии маркеров в изучении генетики эндогенных психозов должно явиться научной основой медико-генетического консультирования и выделения групп повышенного риска по соответствующим заболеваниям. Истинная профилактика психических болезней возможна только при надежном выделении групп повышенного риска. БЛИЗНЕЦОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Близнецовые исследования сыграли большую роль в развитии медицинской генетики и, в частности, в изучении вклада наследственных факторов в этиологию многих хронических неинфекционных заболеваний. Таблица 6. Конкордантность по психическим заболеваниям в парах одно- и двуяйцевых близнецов (в процентах) Близнецовые исследования в психиатрии были начаты в 20-е годы. В настоящее время в клиниках и лабораториях различных стран мира есть большая выборка страдающих психическими болезнями близнецов, насчитывающая более 3 тыс. пар [Москаленко В. Д., 1980; Gottesman I . I ., Shields J . A ., 1967; Kringlen E ., 1968; Fischer M . et al ., 1969; Pollin W . et al ., 1969; Tienari P ., 1971]. В табл. 6 представлены обобщенные (средние) данные по конкордантности однояйцевых (ОБ) и двуяйцевых близнецов (ДБ) по шизофрении, маниакально-депрессивному психозу и эпилепсии. Конкордантность значительно варьирует и зависит от многих факторов — возраста близнецов, клинической формы и тяжести болезни, клинических критериев состояния и т. д. Эти особенности определяют большое различие опубликованных результатов: Конкордантность в группах ОБ колеблется от 14 до 69 %, в группах ДБ — от 0 до 28 %. Как видно из табл. 6, ни при одном из заболеваний конкордантность в парах ОБ не достигает 100 %. Принято считать, что Конкордантность отражает вклад генетических факторов в возникновение болезней человека. Наоборот, дискордантность между ОБ определяется средовыми влияниями. Однако интерпретация данных близнецовой конкордантности по психическим болезням сталкивается с рядом трудностей. Прежде всего, по наблюдениям психологов, нельзя исключить «взаимную психическую индукцию», которая больше выражена у ОБ, чем у ДБ. Известно, что ОБ больше стремятся к взаимному подражанию во многих сферах деятельности, чем ДБ. Поэтому весьма трудно однозначно определить количественный вклад генетических и средовых факторов в сходство ОБ. В связи с этим традиционные подходы к конкордантности близнецов по психическим болезням не сулят каких-либо принципиально новых результатов. Однако в последнее время разработаны методы семейно-близнецового анализа, использующие близнецовую модель для получения принципиально новых данных по генетике эндогенных психозов. ВЗАИМООТНОШЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННЫХ И СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ Несмотря на убедительность семейных и близнецовых данных, свидетельствующих в пользу большой роли наследственных факторов в этиологии эндогенных психозов, не могут быть полностью отвергнуты и иные интерпретации соответствующих фактов. Действительно, трудно исключить влияние микросоциальных, средовых факторов (семейные интерперсональные взаимоотношения в раннем детстве, особенности воспитания и др.) в становлении и развитии поведенческих особенностей человека. В последние годы предложен новый подход к взаимоотношениям между наследственными и внешними факторами в развитии психических заболеваний [ Heston L . L ., 1966]. Это исследование «приемных ( adopted ) детей — родителей». Детей в самом раннем детстве отделяют от биологических родителей, страдающих шизофренией, и передают в семьи психически здоровых людей. Таким образом, ребенок с наследственным предрасположением к психической болезни попадает в нормальную среду и воспитывается психически здоровыми людьми (приемными родителями). Таким методом S . Kety и соавт. (1976) и другие исследователи убедительно доказали существенную роль наследственных факторов в этиологии эндогенных психозов. Дети, чьи биологические родители страдали шизофренией, выросшие в семьях психически здоровых людей, обнаруживали симптомы болезни с той же частотой, что и дети, оставленные в семьях больных шизофренией. Аналогичные данные получил D . Goodwin (1976) при изучении алкоголизма. Таблица 7. Компонентное разложение общей фенотипической дисперсии подверженности заболеванию эндогенными психозами (данные по аффективным психозам получены в совместной работе сотрудников Института психиатрии АМН СССР и Института психоневрологии ПНР, Варшава) ( G — генетическая компонента; Е — средовая компонента)
Компоненты дисперсии Шизофрения Аффективные психозы (суммарно) Биполярная форма Монополярная форма
Ga (аддитивная) 60 70 76 46
Gd (доминантная) 27 0 0 9
Ее (средовая общесемейная) 10 22 18 33
Е (средовая случайная) 3 8 6 12
Таким образом, исследования «приемных детей — родителей» в психиатрии позволили отвергнуть возражения против генетических основ психозов. Примат психогенеза в происхождении данной группы заболеваний не подтвердился в этих исследованиях [ Kessler S ., 1980]. Развитие новых методических подходов к изучению взаимодействия генетических и средовых факторов в этиологии эндогенных психозов создало возможность дифференцированной оценки их вклада. Как было указано выше, степень генетической детерминации (Н) эндогенных психозов достигает 74 %. Это означает, что различие между больными эндогенными психозами и здоровыми на 74 %. определяется генотипическими факторами и на 26 %-средовыми. В связи с этим большое значение приобретают структура и природа средовых факторов, вносящих свой вклад в развитие болезни. Эти вопросы можно решить путем компонентного разложения общей фенотипической дисперсии изучаемого признака [Гиндилис В. М., Шахматова-Павлова И. В., 1979]. Компонентное разложение фенотипической дисперсии признака (в данном случае психоза) представлено в табл. 7 (генетическая компонента G выражает коэффициент наследуемости Н). Из данных табл. 7 следует, что вклад генотипических факторов в развитие эндогенных психозов можно оценить точнее — 87 % для шизофрении (вместо ранее упоминавшихся 74 %) и 70 % для аффективных психозов; соответственно средовым факторам отводится 13 и 30 %. При шизофрении основной вклад в генетическую компоненту общей дисперсии определяется аддитивным взаимодействием генов ( Ga =60 %). Однако нелинейные генотипические эффекты (доминирование и эпистаз) также значительны ( Gd =27 %), что может означать присутствие в системе генетической детерминации таких психозов ряда «главных» генов. Далее, в средовой компоненте общей дисперсии основное значение принадлежит систематическим (общесемейным) средовым факторам (Ес= 10 %), тогда как роль случайных средовых факторов ( Ew ) определяет лишь 3 % различий между больными и здоровыми. Сходные соотношения, но с несколько большим удельным весом (вкладом) средовых факторов отмечаются при аффективных психозах. Несмотря на то что ведущая роль наследственных детерминант в этиологии эндогенных психозов очевидна и определяется большим коэффициентом наследуемости, выявление и идентификация систематических средовых факторов общесемейного характера также немаловажны. Определение этих факторов и понимание механизмов их взаимодействия с генотипом, предрасполагающим к развитию психоза, могут оказаться реальной основой для разработки профилактических мероприятий в соответствующем направлении. На заре клинической генетики Т. И. Юдин подчеркивал, что «изучение генетики шизофрении содействует пониманию течения болезни, но основной задачей и при генетическом изучении должно быть искание средовых факторов, выявляющих психоз. Только совместное изучение наследственности и среды может дать важные и правильные результаты»1. Этот методологический принцип, сформулированный Т. И. Юдиным более 40 лет назад, остается основой наших представлений об этиологии эндогенных психозов. В связи с этим медико-генетическое консультирование становится инструментом профилактики психических заболеваний. Выделение групп повышенного риска по психозам на основе генетического анализа и результатов биологических исследований позволяет устранить влияние постоянных (систематических) средовых факторов и тем самым предотвратить манифестацию болезни. Не менее важна разработка принципов медико-генетического консультирования и рекомендаций, направленных на элиминацию из популяции генотипов, предрасполагающих к развитию психозов. В настоящее время прогнозы, построенные на точном генетическом знании, возможны лишь в отношении наследственных заболеваний с надежно и однозначно установленным характером наследования. Это преимущественно моногенно наследуемые заболевания (фенилкетонурия, галактоземия, гемоглобинопатии и др.). Наследование полигенно детерминируемых наследственных болезней не подчиняется основным законам Менделя, и медико-генетическое консультирование оказывается более сложным. Поскольку для большинства психических болезней моногенный характер наследования пока не доказан, они рассматриваются как группа мультифакториальных болезней, наследственное предрасположение к которым определяется несколькими (олигогенными) или многими (полигенными) генетическими системами. Естественно, это создает для психиатра определенные трудности при попытках дать точные рекомендации и однозначно определить прогноз для потомства в семьях с наследственным предрасположением к психическому заболеванию. При медико-генетическом консультировании больных шизофренией, маниакально-депрессивным психозом, инволюционными психозами и другими заболеваниями прежде всего необходимо пользоваться таблицами эмпирического риска по этим болезням. Зная вероятность заболевания шизофренией для родственников пробанда различной степени родства (родители, дети, сибсы и т. д.). можно сообщить консультируемому сведения о риске появления больного потомства. Обсуждение этого сложного и деликатного вопроса требует от консультанта-психиатра большой осторожности. Необходимо терпеливое разъяснение возможных последствий для семьи, моральной ответственности консультируемого перед потомством и т. д. Консультируемый должен знать современное состояние клинической генетики и ее практические достижения по профилактике наследственных болезней (амниоцентез, контрацептивы и т. п.) в самом популярном виде. Консультируемому следует обрисовать главные медицинские, правовые и психологические аспекты этой проблемы. Особого внимания требуют случаи с установленным двусторонним наследственным отягощением (в семьях обоих супругов есть накопление психических заболеваний). В связи с этим представляются важными данные по антиципации (упреждению). Этот феномен состоит в том, что в семьях с наследственными болезнями они возникают у потомства раньше по сравнению с родительским поколением. Существует мнение, что феномен антиципации — это артефакт, связанный с выборочной регистрацией семейных случаев заболевания (по крайней мере для эндогенных психозов), поскольку лица, которые заболевают рано и тяжело, как правило, оказываются не в состоянии воспроизвести потомство и не попадают в последующую выборку родителей. Поэтому при изучении антиципации важным признаком является возраст манифестации психоза. В настоящее время существование этого феномена при шизофрении доказано в исследованиях, проведенных с учетом всех возможных источников методических артефактов в ранних работах. Суммарные материалы на больших генеалогических выборках показывают, что родители и деды — бабки пробандов заболевали в более позднем возрасте, чем пробанды. Изменение среднего возраста манифестации в поколениях линейное, как показано на рис. 6. При анализе генеалогических данных по трем поколениям можно перегруппировать материал так, чтобы в качестве начальных популяций отобрать неперекрывающиеся группы с поздней и ранней манифестацией психоза и рассмотреть динамику возраста манифестации их потомков. На рис. 6 показано, что для групп дедов — бабок с поздней (средний возраст 62 года) и более ранней (средний возраст 36 лет) манифестацией шизофрении психоз в нисходящих поколениях проявляется в среднем раньше. В поисках иных доказательств в качестве контрольной группы по отношению к родителям пробандов можно рассмотреть сибсов родителей, т. е. дядей — теток пробандов. Оказалось, что средний возраст манифестации психоза у дядей — теток пробандов совпадает с таковым родителей — соответственно 37 и 39 лет. Близость среднего возраста манифестации дядей — теток и родителей пробандов заставляет предполагать существование определенного механизма, приводящего к увеличению генотипической близости этих генетических групп родственников. Одной из основных причин, заставивших многих исследователей считать антиципацию статистическим артефактом, является необъяснимость этого явления с генетической точки зрения для случаев моногенно наследуемых заболеваний. Гипотетическая олиголокусная модель наследования шизофрении позволяет интерпретировать антиципацию как проявление направленной гомозиготизации потомков в пределах 3—4 поколений вследствие ассортативных браков1 в популяции индивидов, предрасположенных к эндогенным психозам. Эта гипотеза хорошо согласуется с данными о корреляции между супругами по возрасту манифестации с уменьшением различий между значением этого признака в третьем поколении для двух групп (с поздней и более ранней манифестацией) родственников. Об этом же свидетельствует повышенная генотипическая близость родителей пробандов со своими сибсами. Предполагают, что в этом случае действует генетический популяционный механизм, который условно можно назвать «эффектом воронки». В 3—4 поколениях ассортативность браков (сама «воронка») приводит к тому, что потомство практически стремится к гомозиготности по соответствующим генетическим системам. Расчеты показывают, что процесс гомозиготизации захватывает небольшое число локусов. Эти представления нуждаются в дальнейшем экспериментальном подтверждении — доказательстве существования ассортативности по генам, предрасполагающим к развитию эндогенных психозов среди родителей пробандов. Особое значение это будет иметь для развития медико-генетического консультирования при эндогенных психозах. В настоящее время прогноз в отношении потомства в семьях, где оба супруга страдают шизофренией или маниакально-депрессивным психозом, должен основываться на данных эмпирического риска, который в этом случае составляет 35—40 %. Риск появления больного ребенка от двух больных родителей весьма высок. При консультировании подобных семей, вероятно, следует рекомендовать супругам воздерживаться от рождения детей. Рис. 6. Феномен антиципации при шизофрении. Л —по всем возрастным группам; Б — для групп с поздней (П) и ранней (Р) манифестацией болезни По оси абсцисс: I — деды-бабки; II — родители; III — пробанды. По оси ординат — возраст к моменту манифестации психоза (в годах). ФАРМАКОГЕНЕТИКА ПСИХИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ Общая фармакогенетика, новая область фармакологии, в настоящее время интенсивно развивается. Начальные шаги фармакогенетики связаны с описанием редких метаболических наследственных дефектов, определяющих патологические формы реакции и организма на введенное лекарство. Наиболее характерный пример — атипичная форма генетически контролируемой псевдохолинэстеразы, частота которой в европейском населении составляет 1:3000. Оказалось, что при введении широко используемого миорелаксанта сукцинилхолина (в процессе электросудорожной терапии) у лиц — носителей этого вида фермента наступает длительная задержка дыхания, иногда заканчивающаяся летально. Однако в последние несколько лет фармакогенетика от описания отдельных крайне редких фармакогенетических вариантов перешла к изучению наследственных закономерностей реакций организма на широко используемые в клинической практике лекарственные препараты. Тем самым фармакогенетический подход оказался универсальным инструментом, в таких важных вопросах клинической фармакологии, как выбор лекарственного препарата для каждого больного, установление оптимальной дозы лекарства, прогноз его терапевтической эффективности. Фармакогенетика получила новый импульс от бурно развивающейся психофармакологии. Вообще большинство фармакогенетических исследований проведено с использованием психотропных соединений. Очевидно, это объясняется большими успехами биологической психофармакологии и огромными масштабами потребления этих препаратов населением, что позволяет широко изучать роль наследственных факторов в формировании фармакологических ответов на различные психотропные лекарственные средства. Направление, изучающее генетические закономерности фармакологического ответа организма на психотропные соединения, получило название психофармакогенетики. Психофармакогенетика имеет три главных раздела: 1) изучение генетического контроля фармакокинетических параметров — всасывания, распределения, метаболизма, связывания белками лекарственных препаратов в организме; 2) исследование генетических основ взаимодействия рецептора и лекарства; 3) изучение мутагенного действия психотропных соединений как in vitro , так и in vivo . Существование генетического контроля реакции организма на психотропные вещества было доказано при изучении особенностей терапевтической эффективности различных антидепрессантов в пределах отдельных семей [ Pare С., 1973]. В одной семье выбирали пару родственников первой степени родства (сибсы, родители — дети и т. д.), страдающих депрессией. Исследование состояло из двух серий. В первой серии обоим членам пары назначали один и тот же антидепрессант (ингибитор МАО). Во второй серии одному члену пары назначали ингибитор МАО, а другому — имипрамин. Тогда, когда оба родственника принимали один и тот же препарат, результаты лечения были одинаковыми в 91 % случаев, а различными только в 9 %. Наоборот, когда каждый из родственников лечился разными антидепрессантами (один ингибиторами МАО, другой имипрамином), конкордантность между ними резко падала (одинаковый результат лечения был в 39 %, а расхождения в эффективности лечения составили 61 %). Эти данные с несомненностью свидетельствуют о том, что наследственные факторы заметно участвуют в формировании механизмов терапевтического ответа на антидепрессивные препараты. Сходные результаты по конкордантности и дискордантности были получены при изучении различных фармакокинетических параметров амитриптилина на близнецовых моделях [ Alexanderson В., 1973]. В этом исследовании удалось показать существенные различия по конкордантности между ОБ и ДБ, изучая равновесную концентрацию амитриптилина в плазме крови. Роль наследственного предрасположения установлена также при анализе побочных эффектов при лечении у больных фенотиазиновыми препаратами. Имело место накопление случаев экстрапирамидных расстройств в отдельных семьях. Таким образом, вряд ли можно сомневаться в том, что генетические факторы играют значительную роль как в терапевтической эффективности, так и в возникновении побочных явлений при лечении. Предполагают, что механизмы фармакологического ответа контролируются не одним каким-то геном, а рядом генетических локусов. Это понятно, поскольку конечный ответ организма на фармакологическое воздействие формируется путем взаимодействия нескольких биологических механизмов в диапазоне от всасывания и биотрансформации лекарства до его связывания с рецепторами и экскреции. Естественно, каждый из этих механизмов должен иметь свою контролирующую генетическую детерминанту. В связи с этим природу генетического контроля фармакологического ответа принято считать полигенной. Следовательно, ставшие традиционными модели полигенного наследования оказались приложимыми к анализу психофармакологических феноменов. Один из важных общеклинических вопросов, возникших в результате фармакогенетических исследований, — природа различий индивидуальной чувствительности больных к психотропным препаратам. Особую актуальность ему придают следующие обстоятельства: огромное разнообразие психотропных препаратов; чрезвычайно широкий наследственный биохимический полиморфизм человеческих популяций и все увеличивающееся число лиц, принимающих психотропные лекарственные средства; эмпиризм в подборе препаратов, их доз и сочетаний для лечения психически больных. Клиницисты пытаются создать инструмент предсказания в подборе лекарств, их доз и т. д. Предложен ряд клинических и биологических критериев предикции. Одной из основных трудностей на пути их практического использования является огромная индивидуальная вариабельность реакции на психо-тропные препараты. Она была показана и при определении содержания отдельных лечебных средств в крови. Достаточно чувствительные методы определения психотропных препаратов в крови и других биологических жидкостях организма появились лишь в самое последнее время. Это прежде всего традиционные спектрофлюориметрические методы, различные варианты хромато-графических методов, методы радиоиммунного анализа, а также масс-спектрометрические методы. Они позволяют проводить как фармакогенетические, так и фармакокинетические исследования. Из фармакокинетических параметров обычно изучаются постоянное содержание препарата в крови, период полужизни препарата, клиренс плазмы и экскреция препарата. Данные литературы относительно связи различных фармакокинетических параметров с клиническими проявлениями заболевания (терапевтическая эффективность, резистентность, побочные явления) весьма противоречивы. Для многих препаратов установлены определенные границы концентраций (верхние и нижние), в пределах которых достигается максимальная терапевтическая эффективность. Эти границы содержания препарата в крови были обозначены термином «терапевтическое окно». Клиницисты пока не имеют в своем распоряжении конкретных фармакокинетических параметров — предикторов фармакологического ответа на введение психотропных препаратов. Однако клинические фармакологи пытаются подойти к решению этих вопросов, изучая метаболизм введенных в организм лекарств. Судьба введенного в организм психо-тропного вещества довольно сложна. В метаболизировании поступающих в организм психотропных препаратов участвует ограниченный набор ферментов. В частности, для фенотиазиновых производных известны три главных пути метаболизирования — гидроксилирование, ацетилирование и сульфоксилирование, но число метаболитов очень велико. Например, для хлорпромазина насчитывается около 150 метаболитов, из которых приблизительно половина физиологически активны. Межиндивидуальные различия в спектрах различных метаболитов хлорпромазина в организме и их количественного распределения огромны. Эту вариабельность можно понять на основе гигантского биохимического и генетического полиморфизма человека. Достаточно сказать, что человек имеет приблизительно 106 генов, и в 20 % из них он будет гетерозиготен. Однако при таком высоком биохимическом полиморфизме человека пока не описано соответствующего количества фармакологических реакций. Очевидно, это зависит от разработки соответствующих высокочувствительных методов и адекватных подходов к их использованию. На этом пути возник совершенно новый раздел фармакогенетики, связанный с изучением генного контроля метаболических реакций на введение психотропных препаратов. В связи с этим главным становится вопрос о вкладе генетических факторов в фармакологическую вариабельность. Такой вклад составляет около 72 % [Вартанян М. Е., 1978]. В механизмах генетической детерминации фармакологического ответа нужно принять во внимание несколько уровней. Первые два уровня — фармакологический и метаболический. Их мы коснулись выше. Третий уровень — уровень рецепторных механизмов, который с точки зрения фармакологических подходов в настоящее время представляется особенно перспективным. Этот вопрос рассмотрен ниже. ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В 1956 г. было установлено число хромосом у человека (46) и стало возможным изучать их количественные и структурные аномалии при различных болезнях, в том числе при психических заболеваниях. Однако надежды психиатров на прогресс знаний об этиологии и патогенезе психозов, основанный на цитогенетических исследованиях, не оправдались. Многочисленные цитогенетические синдромы оказались связанными преимущественно с задержками психического развития. Наиболее хорошо изученным вариантом аномального кариотипа (трисомия по 21-й хромосоме) является синдром Дауна, Второй вариант трисомии по аутосомам — синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме). Третий вариант — синдром Патау, связанный с трисомией по одной из хромосом группы D . Однако последние два варианта крайне редки — один случай на несколько тысяч родов. Такие дети обычно умирают на первом году жизни. Большинство аномальных форм поведения описано при изменениях числа половых хромосом, носители которых доживают до зрелого возраста, их можно клинически обследовать. Среди этих вариантов широко известные синдромы — Клайнфелтера, Тернера, синдром XYY и др. При синдроме Клайнфелтера (кариотип XXY , частота 2—3 на 1000 новорожденных мужского пола) не выявлено каких-либо характерных психопатологических нарушений. Многие из этих лиц имеют несколько сниженный интеллект, а также аномалии личности в диапазоне от психопатоподобных черт и антисоциальных форм поведения до шизофрено-подобных расстройств. Цитогенетическое изучение большой выборки больных шизофренией показало некоторое накопление случаев синдрома Клайнфелтера среди больных шизофренией [Филиппов Ю. И., 1971]. Однако пока ответ на вопрос об истинной роли кариотипа XXY в этиологии указанных психопатологических расстройств представляется весьма затруднительным. При синдроме Тернера (кариотип ХО, частота менее 1 на 1000 новорожденных детей) психопатологические расстройства еще менее выражены, чем при синдроме Клайнфелтера. Заметных нарушений в аффективной и интеллектуальной сферах у этих больных нет. Единственный вид нарушений при синдроме Тернера — расстройство в сфере пространственного ощущения и структурного восприятия. Это, пожалуй, один из немногих характерных психопатологических феноменов, описанных при цитогенетических аномалиях. Синдром XYY (частота 1 на 1000 новорожденных) оказался в сфере пристального внимания не только психиатров и психологов, но и юристов в связи с сообщениями о том, что лица с таким кариотипом обнаруживают предрасположение к антисоциальным формам поведения. Детальное клиническое изучение носителей этой аномалии показало, что многие из них с детства отличаются агрессивностью, импульсивностью и несдержанностью в общении с окружающими. Нередко у лиц с кариотипом XYY отмечалось снижение интеллектуальных функций. При сочетании пониженн

ческие заболевания. Пренатальный онтогенез и дизонтогении.

Психические заболевания могут быть и наследственно обуслов-

ленными. Близнецовый метод исследования подтвердил существенную

роль наследственных факторов в развитии шизофрении, МДП, эпилеп-

Близкие родственники больных психическими заболеваниями

имеют повышенный риск по аналогичной болезни.

Выделяют:

а/ группы повышенного риска - дети, один из роди-

телей которых болен психическим заболеванием, а также братья,

сестры, дизиготные близнецы и родители больных;

б/ группы наивысшего риска - дети двух больных родителей и

монозиготные близнецы, один из которых заболел.

К генетически обусловленным психическим заболеваниям отно-

сятся преимущественно задержки умственного развития и психичес-

кие заболевания, связанные с органическим или эндокринным пораже-

нием нервной системы.

Различают две группы наследственных факторов в патологии:

а/ генные, вызываемые дефектами одного или нескольких генов,

на уровне молекулярных изменений ДНК /болезнь Дауна, трисомия по

21 паре; синдром Эдвардса, трисомия Е1/;

б/ хромосомные, вызываемые нарушением целых хромосом или их

крупных участков, на микроскопическом уровне /синдром Клайнфелте-

ра,47ХХУ; синдром Шершевского-Тернера, 45ХО и др./.

Наследственнообусловленные расстройства обмена веществ /бел-

кового, углеводного/:

Фенилкетонурия,

Галактоземия,

Амавротическая идиотия /нарушение жирового обмена/.

Пренатальный онтогенез и дизонтогении.

Все пороки делятся на 3 группы:

1. Первичные врожденные пороки развития, обусловленные генетичес-

кими /наследственными/ влияниями /генопатии/.

2. Вторичные врожденные пороки развития, возникающие в результа-

те действия на плод внешних - лучевых, обменных, токсических, ме-

ханических, инфекционных факторов /фенопатии/.

3. Постнатальные, приобретенные пороки развития, возникающие в

результате внешних вредностей /травма, асфиксия в первые месяцы и

годы жизни ребенка/.

Стадии развития:

1. Прогенез.

а/ гаметогенез /до зачатия и первый час до него/ - гаметопа-

тии /поражение половой клетки до оплодотворения/,

б/ бластогенез /2-3 недели после оплодотворения/ - бластопа-

тии /поражение зародыша в стадии бластогенеза/.

2. Эмбриогенез.

От 4 недель до 4 месяцев беременности - эмбриопатии.

3. Фетогенез.

От 4 месяцев до конца беременности.

От 4 до 7 месяцев - ранние фетопатии,

От 7 до 9 месяцев - поздние.

/Ушаков, с.33-48/.

Вопрос 88. Этапы развития психики в онтогенезе. Возрастные

кризы. Асинхронии развития.

1. Моторный - до 1 года. Двигательные реакции /крик, плач,

двигательное беспокойство/.

11. Сенсоморный - до 3 лет. Моторные реакции ведущие, более

сложные - сенсоморные. Первичные ассоциации слагаются на сенсомо-

торной основе - движение глаз, фиксация предметов, различение яр-

ких красок, вкуса, запаха; поворот головы и глаз в сторону звука.

На 1 году жизни - первичные целенаправленные движения и ак-

тивные формы общения.

111. Аффективный этап - с 3 до 12 лет.

Характер слагающихся у ребенка представлений о действительности

определяет и направленность аффективных реакций, реакций протес-

та, негативизма, демонстративного поведения и т.д.

Появляется тенденция к преобладанию черт экстра- или интра-

вертированности.

1У. Идеаторный - с 12-14 лет.

Сложные представления,

Развитие речи,

Формирование простых и усложняющихся понятий,

Суждений,

Умозаключений,

Появление высших эмоций /эстетические, этические, интел-

лектуальные/.

Возрастные кризы.

При изучении заболеваемости+ в разные возрастные периоды бы-

ло обнаружено, что существуют такие периоды, когда риск заболева-

ний значительно возрастает.

Выделяют следующие возрастные периоды:

Младенчество - до 1года,

Детство - до 11 лет,

Отрочество - 12-15 лет,

Юность - 16-21 год,

Зрелость - 22-50 лет,

Обратное развитие - 51-70 лет,

Старость - 70 лет и старше.

В клинике наиболее значимыми являются следующие возрастные

кризы: 1.парапубертатный, 2.препубертатный, 3.пубертатный, 4.кли-

мактерический.

1. Парапубертатный возрастной криз приходится на возраст от

2 до 3 1/2 лет. Этот возраст характеризуется формированием фразо-

вой речи, ребенок начинает пользоваться местоимением "Я".

Начинает формироваться самосознание, ребенок выделяет себя

из окружающих явлений и предметов. Быстрое формирование новых

психических функций и физическое развитие предъявляют высокие

требования ко всему организму, и это создаети риск для различных

заболеваний. В этом возрасте манифестируют эпилепсия, неврозы и

другие заболевания.

2. Препубертатный возрастной криз 7-8 лет. Начало обучения в

школе и адаптация к этим новым условиям. Этот период характри-

зуется совершенствованием моторики, мышления, формированием сома-

топсихического самосознания.

Чрезмерные требования в школе в этот период могут привести к

возникновению невротических реакций с отказом от посещений школы.

3. Пубертатный возрастной криз 12-15 лет. Происходит перес-

тройка желез внутренней секреции, изменяется социальный статус,

предъявляются большие требования. Меняется поведение, конфликты в

семье, с учителями, происходит самоутверждение в жизни.

В этом периоде могут возникнуть эндогенные заболевания, нев-

ротические и психопатические реакции.

4. Климактерический возрастной криз. В этом периоде наблю-

даются увядание половой функции и изменения в нейроэндокринной

системе. В этом периоде могут обостряться имевшиеся ранее психи-

ческие заболевания или впервые возникать, такие как МДП.

Асинхронии развития.

АР - это отклонение своевременности развития функций систем

от типичных для данного возраста.

Ретардация - отставание, задержка развития.

Акселерация - опережение развития.

/Ушаков, с.65-80; "Психиатрия", Коркина, с.48/.

Похожие публикации
© 2024 Живите долго и счастливо